基因编辑技术：生物黑客的“魔盒”？

浮尘

    CRISPR以其简便和用途广泛为人称道，采用它科学家能更轻松地对基因序列进行特定的修改。然而，这把为基因编辑技术带来革命的“剪刀”，被业余生物爱好者拿在手里会发生什么事情？
    虽然约翰·苏沙（Johan Sosa）完全没有接受过正规的科研训练，但这并没有妨碍他掌握数十年来最强有力的分子生物学工具。
    苏沙已经在体外实验中应用过CRISPR技术，这项技术问世已有三年，它能对DNA进行靶向性修饰。接下来，他希望能在酵母中尝试这一方法，随后则在模式植物拟南芥中使用。
    业余生物爱好者准备就绪，尝试用CRISPR技术改写基因。“生物黑客”整装待发？
    生物爱好者在家中DIY
    CRISPR是“成簇的规律性间隔的短回文重复序列”的缩写。它是细菌的“武器”，能“捣碎”入侵细菌的病毒的DNA。科学家可以利用这套工具，改变他们想要修饰的DNA序列。
    和从前的基因组编辑方法不同，CRISPR系统采用一个通用酶——Cas9来执行剪切。研究人员需要做的一切，就是制造一个gRNA（向导RNA）来引导Cas9 ，而合成一条RNA ，远比合成一个酶更容易。
    CRISPR以其简便和用途广泛为人称道，有了它，科学家能比以往更轻松地对基因序列进行特定的修改。研究学者已经应用CRISPR编辑了从细菌到人类胚胎在内的各种有机体。这项技术有望为遭受遗传病折磨的家族谱系消除遗传缺陷，以前所未见的方式治疗癌症，或者在猪体内培育人类器官。有位研究人员甚至提议修改大象基因组，来复活灭绝已久的耐寒长毛猛犸象。
    这些成就，是那些自己动手（DIY）的“生物黑客”所力不能及的，然而CRISPR技术本身却不是这样。“生物黑客”是一个逐渐壮大起来的业余科学家团体，常常在社区实验室工作，这类实验室通常要收取租金才允许使用仪器与设备。在创新精神驱使下，这些业余爱好者们改造酵母以调整啤酒的风味，用细菌制造艺术品，或者探究严肃的基础研究问题，他们迫不及待地想要尝试CRISPR技术。
    “它是有史以来最神奇的工具，” 安德列亚斯·斯特姆（Andreas Stürmer）是都柏林的一位生物黑客和企业家，“你在自己家里就能操作它。”
    做大实验室里的事
    苏沙是加利福尼亚州圣荷西的一位IT咨询人。三年前，当他决定要在实验室中培养器官或者其他身体组织时，他就投入了生物黑客这一爱好。起初，他不知道这个目标有多么脱离实际，“我以为只需拿一堆干细胞，再往里头加点东西，”他说。
    当他开始阅读分子生物学教科书，参与讲座并自学实验室技术时，操作活细胞的挑战也就不成问题了。他参加了加州桑尼维尔的“生物好奇心”社区实验室。
    苏沙还没想好掌握了CRISPR技术后用它做些什么。也许会加入“生物好奇心”的一个团队，改造酵母用来合成酪蛋白（牛奶中的一种蛋白质），并逐步制造出素食奶酪。这可能需要用CRISPR来研究蛋白质在不同酵母中的化学修饰。“现在我们也有能力做那些大实验室中每天都在做的事了，”他说，“这真让人兴奋。”
    艺术家的新喜好
    艺术家乔治·特雷梅尔（Georg Tremmel）是东京大学的一位生物信息可视化研究员，他对于CRISPR的应用有清晰的计划。他和他的同事打算把日本市场上经过基因改造的蓝色康乃馨“去工程化”，剔出其中把花朵变成蓝色的插入基因，从而使之恢复“自然的”白色状态。他们希望公众能衡量一下，该不该区别对待这些经过双重改造的康乃馨与那些未经改造的康乃馨，本质上它们具有相同基因组。
    特雷梅尔说，目前该计划中难度最高的不是使用CRISPR，而是对康乃馨进行细胞培养。另一项挑战是获得这项工作的展览许可：尽管蓝色康乃馨已获准在日本出售，去工程化的白色康乃馨在走出实验室之前，可能还需要监管部门的许可。
    过度担忧？
    除了创造性潜力，CRISPR也为恶意行为提供了可能。过去数年间，美国联邦调查局的生物恐怖主义保护小组煞费苦心地与生物黑客社团搞好关系，并常规性地提醒其成员注意可疑的活动。威尔逊中心（WilsonCenter，华盛顿特区的一个智囊团）研究科学政策的托德·奎肯（Todd Kuiken）表示，这些担忧也许是多此一举。他说，大多数生物黑客是出于善意，例如制造五颜六色的细菌或者酿造独特的啤酒。
    奎肯补充道，也有些人高估了一般DIY生物学家的能力。酶和抗体之类的试剂价格昂贵，分子生物学实验耗费时间，而专业科学家能用的设备往往是个人或社区实验室所无法企及的。大多数社区实验室坚持要求其成员操作的有机体只需最低级别的生物安全防护措施，这样就排除了人体细胞和大多数病原体。在欧洲某些地区，遗传工程在专业场合之外是非法的。
    凯尼· 甘达尔（Keoni Gandall）表示，鉴于DIY实验室的限制，很多业余爱好者只有在需要极其精确地修改基因组时才会使用CRISPR。甘达尔是加州亨廷顿海滩一名16岁的生物黑客，也是科学会展的冠军得主，三年来他一直在家中操作聚合酶链式反应仪和离心机。目前，甘达尔只有在当地一所大学实验室做志愿者时才应用CRISPR技术。“CRISPR相当不错”，他说。
    对CRISPR最大的担忧之一是，通过这种技术，可以制造出能在生物群落中以超乎自然的速度传播的基因突变。然而环境律师兼DIY生物黑客丹·赖特（Dan Wright）认为，这种情形仍旧是大多数业余人士力所未及的。构建这样的系统，超出了他和同行们正在琢磨的相对简易的操作。
    “这难度太高了，” 赖特说，“目前为止，对于生物黑客而言，单单是在一棵植物中敲除一个基因就算得上是个难题了。"
    ■专家声音
    慎重思考该怎样应用这种技术
    CRISPR正在引领生物医学研究的巨变——这一观点获得了广泛认同。与其他基因编辑技术不同，CRISPR廉价、迅速且便于操作，因此它迅速席卷了全世界的实验室。研究者们希望用它来改造人类基因并剔除疾病，培育更强壮的植物，消灭病原体，以及实现更多其他目的。
    然而，一些科学家仍旧担忧，该领域的突飞猛进没给我们足够时间去探讨这类实验可能引起的伦理问题和安全隐患。
    “在实验室，获取这种能力相当容易——你无需十分昂贵的设备，人员也无需经过多年训练，”加州斯坦福大学的系统生物学家斯坦利·奇（Stanley Qi）说，“我们应该慎重思考该怎样应用这种能力。”
    必须理解这项技术能做什么
    在传统的生物学研究中，研究者十分依赖小鼠或果蝇之类的模式生物，部分原因是只有这些物种已经配备了一套完善的遗传改造工具。而现在CRISPR使得编辑更多物种的基因成为可能。
    加利福尼亚大学伯克利分校的CRISPR先锋珍妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）收藏了一份CRISPR改造物种的清单。目前为止，她已经登记了三十多种生物，其中包括名为锥虫的致病寄生虫和能够合成生物燃料的酵母。杜德娜预测，她的CRISPR改造物种清单会继续增长。
    然而，杜德娜对其安全性具有更深的忧虑。她的担忧始自2014年的一场会议，会上她看到一位博士后的工作汇报：改造一种病毒，将CRISPR组分携带进入小鼠体内。小鼠经呼吸摄入病毒，从而允许CRISPR系统制造突变并建立人类肺癌模型。杜德娜打了个寒颤——在引导RNA设计中哪怕有一点差池，同样的事就会在人类的肺部发生。“想想你也许有个学生会做那样的研究，真让人胆战心惊，”她说，“关键是，人们得理解这项技术能做什么。”
    稿件来源:环球科学（《科学美国人》中文版，微信号：huanqiukexue）
    撰文：海蒂·莱德福（Heidi Ledford）
    翻译：陈晓青
    ■相关链接
    CRISPR简史
    1987年12月，研究者发现大肠杆菌中的CRISPR序列，但并未鉴定其功能。
    1995年7月，研究者在其他微生物中发现CRISPR普遍存在。
    2007年3月，丹尼克斯食品公司的科学家证实该重复序列属于细菌防御病毒的系统。
    2012年6月，研究者利用CRISPR靶向特定的DNA序列，证实其基因编辑的潜力。
    2013年1月，CRISPR被用于小鼠和人类细胞，促进了该技术的迅速应用。
    2013年3月，加州大学及其他机构为其发现申请了专利。
    2014年4月，麻省理工学院以及布罗德研究所通过了CRISPR基因编辑的专利，点燃了激烈的专利大战。
    2015年3月，第一项CRISPR基因驱动发布，可以在一个种群中迅速传播被编辑的基因。
    2015年4月，研究者报道了利用CRISPR对人类胚胎的基因编辑，导致伦理辩论。

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